エラストマー医療機器の機械的変形により、微生物の表面定着が可能になる可能性がある

Scientific Reports volume 13、記事番号: 7691 (2023) この記事を引用

796 アクセス

39 オルトメトリック

メトリクスの詳細

シリコーンなどのエラストマーは医療機器 (カテーテル、補綴インプラント、内視鏡) によく使用されていますが、微生物の定着やバイオフィルム感染を起こしやすいままです。私たちの研究は、ポリジメチルシロキサン (PDMS) シリコーンへの微生物の表面付着率が機械的変形によって大きく影響される可能性があることを初めて示しています。曲がった市販のカテーテルチューブの一部の場合、細菌 (緑膿菌) は、「凹面」側と比較して「凸面」側を 4.2 倍も強く好みます。鋳造PDMS材料の曲げ試験をさらに行ったところ、事前に手動で拭いた（損傷させた）サンプルのみで有意な差が見られました（凸面と凹面でそれぞれ1.75×104セル/mm2と6.02×103セル/mm2）。我々は、エラストマーの表面の微小亀裂が引張応力（凸状の曲げ）下で開き、微生物の定着部位として「活性化」されることを実証します。この研究は、エラストマーの高い弾性限界により、これらの微小亀裂が「動的欠陥」として可逆的に開閉できることを示しています。市販のカテーテルは製造特有の比較的大きな表面粗さを持っていますが、新しく鋳造された PDMS を手で拭くだけでも表面の微小亀裂を生成するには十分であることを示しています。私たちは、局所的な引張条件によりこれらの表面欠陥が日和見微生物にさらされる可能性がある、持続的、外科的、または周期的な変形を特徴とする医療機器の意味を検討します。その結果、私たちの研究は、医療機器におけるエラストマーの広範な使用と開発における深刻な潜在的な問題を明らかにしています。

シリコーン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル (PVC) などのエラストマーは、1950 年代に初めて医療機器に使用され、現在では広く使用されています。例としては、ポリジメチルシロキサン (PDMS) 尿道カテーテル、ポリウレタン PICC カテーテル、内視鏡シース、およびシリコン製人工乳房や顔面インプラントなどの幅広い再建形成外科製品が含まれます 1、2。最近では、シリコーンは血栓形成性が低く、化学的安定性が高く、多用途に製造できるため、新世代の人工心臓および人工心臓弁の基礎となっています3。埋め込み型デバイスに加えて、エラストマーは透析システムのポンプやチューブなどの体外医療機器でも一般的です。

広く使用されているにもかかわらず、エラストマーデバイスへの微生物の定着とその後のバイオフィルムベースの感染への発展は、埋め込み型デバイスと再利用可能なデバイスの両方にとって依然として根強い問題となっています。米国における約 200 万件の医療関連感染症 (HAI) の 50 ～ 70% は、デバイス関連の感染症が原因です4,5。 HAI は、健康への悪影響、患者の入院期間、治療費を大幅に増加させます。デバイス関連感染症の大部分は、中心線関連血流感染症（CLABSI）、カテーテル関連尿路感染症（CAUTI）、人工呼吸器関連肺炎（VAP）など、カテーテル上の細菌定着の結果です6,7。米国では年間 500 万本を超える中心ラインカテーテルが挿入されていますが、そのうち 3 ～ 5% の患者が CLABSI を患っており、治療費が大幅に増加しています8。静脈カテーテル治療を必要とする患者の最近の比較分析では、感染により平均でさらに 2 日の入院が必要になることが示されました9。

デバイス関連感染は、微生物病原体による表面の最初の定着とその後のバイオフィルムへの発達で始まります10、11、12。バイオフィルム内の細胞は、消毒剤、抗生物質、宿主防御機構から細胞を保護する細胞外ポリマー物質を生成するため、バイオフィルムは持続性があり、根絶が困難です5、13、14、15、16、17、18、19。通常、外植された医療機器からは、さまざまなグラム陽性菌 (エンテロコッカスフェカリス、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌)、グラム陰性菌 (大腸菌、肺炎桿菌、プロテウスミラビリス、緑膿菌)、および真菌 (カンジダアルビカンス) が分離されます 12。これらの病原体は多剤耐性を発症することが知られており、一旦バイオフィルムを形成すると、全身性の広域抗生物質の使用は効果がないことがよくあります。感染した場合、多くの場合、デバイスの取り外しと交換が必要になりますが、これは再感染の可能性が高く、非常に外傷的で医学的に危険な選択肢となる可能性があります12。

これらの細菌コロニーがいつ、どこに最初にデバイスに付着するかを決定する物質的要因は、十分に理解されていません。確かに、中心静脈カテーテル（CVC）が挿入中に皮膚から細菌を拾い上げたり、血液由来の病原体がインプラント表面にコロニーを形成したり（「表面への競争」で）、汚染事象のリスク（確率）は既知です20,21。ただし、デバイスに関連した感染イベントを予測することは依然として困難です。

したがって、私たちは微生物の表面定着の初期段階をよりよく理解することを目指しています。この研究では、エラストマー生体材料の表面欠陥と機械的変形に関連する微生物の定着に関するまったく新しいメカニズムを明らかにします。

まず、エラストマーデバイスの曲げ変形が細菌の定着に影響を与えるという予備的な観察から始めます。市販のシリコンフォーリーカテーテル (Rusch OD 4.7 mm、5 mL) (図 1a) の切片を切断し、標準的な 6 ウェルプレートのウェル内の緑膿菌 (PAO1) 培養物に曝露しました (図 1b)。カテーテルセクションは、真っ直ぐ（曲がらない）に保つか、またはウェル内で曲がるようにわずかに長く切断されました（中間点の変位は4 mm、曲率半径は1.9 cm）。細胞がすべての表面に自由にアクセスできるように、サンプル (n = 5) をウェルの中間点で懸濁しました。 4 時間 (25 °C) 後、サンプルをグルタルアルデヒド (GDA) と Tween-20 で固定し、Sytox green で染色しました (30 分)。

エラストマーデバイスの曲げ変形は細菌の定着に影響を与えます。 (a) 市販のシリコーン Foley 尿道カテーテル (Rusch、OD 4.7 mm、5 mL)。 (b) カテーテル部分が真っ直ぐな (曲がっていない) または曲がった状態での緑膿菌の培養 (25 °C、静置培養、LB 培地)。（ c ）4時間増殖後のカテーテルチューブの凸面および凹面の外表面上の緑膿菌の代表的な蛍光顕微鏡画像（Sytox染色）。凸面側で著しく高い増殖を示しています。

蛍光イメージング（図1c）では、カテーテルチューブの曲げ部分は、凹面（圧縮）側（4.94細胞/mm2）と比較して、凸面（引張）側（2.11±0.19×104細胞/mm2）で有意に高い細胞密度を示しました。 ± 0.3 × 103 セル/mm2)、約 4.2 倍になります。曲げられていないサンプルは、全体にわたって均一なセル密度を示しました (A 面と B 面でそれぞれ 1.35 ± 0.47 × 104 セル/mm2 および 1.39 ± 0.48 × 104 セル/mm2)。

問題は、なぜ細菌がこれらの曲がったカテーテルの凸面に定着する可能性が 4 倍も高いのかということです。細菌の表面付着と機械的曲げとの相関関係はこれまで報告されていません。材料特性 (表面化学、電荷、粗さ、疎水性) 22、23、24、25 や流体力学的せん断 26 など、微生物の表面付着速度に影響を与える表面要因は数多くあります。ただし、この場合、チューブの両側の材料特性は同じです。細菌は機械的ストレスを感知できることも報告されています27。私たちの場合、チューブを曲げた後、細胞はこれらの引張表面または圧縮表面にコロニーを形成するため、細胞自体は歪みを受けません。構造的な曲率の影響を考慮すると、曲げ半径 (50 mm) がセルサイズより桁違いに大きいため、セルが局所的な曲率の違いに「気づく」可能性は低いことがわかります。

図 1 の結果を説明する最も適切な要因は、弾性曲げにおける局所的な表面粗さ (Ra) と地形の変化によるものであると考えられます。一般に、ナノスケールおよびマイクロスケールでの表面粗さの増加により、広範囲の材料および微生物の微生物定着率が増加することが知られています25、28、29、30、31、32、33、34、35。たとえば、粗い（Ra = 0.9 μm）ステンレス鋼表面上の緑膿菌の付着率は、電解研磨された（Ra = 0.1 μm）鋼と比較して 102 倍高くなる可能性があります 36。以前、我々はまた、標準粗さ（Ra = 0.18 μm）のステンレス鋼と比較して、鏡面仕上げ（Ra = 0.09 μm）の場合、緑膿菌が約 1 log CFU cm−2 減少することを示しました37。多くの研究では、さまざまな細菌株の溝や傷などの地形的表面欠陥への強い優先的な付着と整列が注目されています 38、39、40、41、42。微生物が表面欠陥に整列することを強く好むことはよくわかっていないが、欠陥は細胞表面の接触面積を増加させ、細胞をせん断力から保護し、結合能と表面接着を大幅に強化すると思われる 43,44。研究によると、粗い基板上の最初の接着部位は、ピット、亀裂、欠陥部位で発生することが示されています 45,46。細菌プローブ AFM の研究では、滑らかな対照と比較して、より粗い基板上の欠陥部位に付着した細菌の保持力が高いことも示されています 43。

押出成形および射出成形によって形成されるエラストマーカテーテルおよび医療機器は、通常、50 ～ 500 nm の範囲の平均表面粗さ (Ra) を持ち 47、一般的な押出条件によって形成される溝または条痕の形の表面欠陥を伴います 47、48、49。バルダッサリら。彼らは 1994 年に、表面欠陥 (溝、傷) が医療機器の細菌定着の優先部位であることを最初に指摘しました 50。一例として、Buijsssen et al. シリコーンの粗さが低いと、細菌と酵母の両方の汚れ率が低下することがわかりました49。

ここで我々は、シリコーンエラストマーの表面粗さが低く（Ra < 0.5 μm）、目には滑らかに見える（表面反射率が高い）場合でも、弾性曲げによって機械的に開閉する「動的」微小亀裂が存在することを示唆します。。具体的には、曲げられたエラストマーの凸面（引張）面と凹面（圧縮面）で特定の微小亀裂が開いたり（露出したり）、あるいは閉じたりすることがありますが、それ以外の場合は、変形していないときは事実上見えないままになっています。このメカニズムは、エラストマー材料の特徴である非常に大きな可逆的弾性歪みと、エラストマー材料自体が効果的に「再シール」する能力によって可能になります。このメカニズムは、広く使用されているさまざまなエラストマー医療機器 (カテーテル、心臓弁、プロテーゼ) の機器関連感染をさらに理解する上で重要な意味を持つ可能性があります。この研究では、PDMS シリコーンのこの変形に関連した「動的」欠陥メカニズムを、新たに鋳造された (損傷を受けていない) 状態と損傷した状態の両方について実証します。

市販のPDMSカテーテル（図1a）および平らなペトリ皿（Sylgard 184、Dow Corning）で硬化させたキャストPDMSの切片上の緑膿菌細胞の付着をテストしました。カテーテルおよびキャスト PDMS の固有平均粗さ (Ra) は、それぞれ 1.78 ± 0.3 および 0.1 ± 0.02 μm であることがわかりました。カテーテルとキャスト PDMS サンプル (0.5 × 0.5 × 5 cm (高さ×幅×長さ)) をラボ用ティッシュ (Kim-Wipe、Kimberly Clark、一方向拭き取り 50 回) で繰り返し拭くことにより、表面損傷を誘発する軽度の表面摩耗にさらしました。その結果、サンプルは「新規」または「消去済み」に分類されました。すべてのサンプルを脱イオン水ですすぎ、エタノール (70%) で滅菌した後、6 ウェルプレートに配置し、中間点のたわみを 4 mm (3% のひずみに相当) で曲げました。一方、対照サンプルはわずかにカットしました。真っ直ぐで曲がらない状態を維持するには、より短くしてください (図 1b)。 LBNS 増殖培地 (5 mL、1% PAO1) に接種した緑膿菌 (PAO1) を各ウェルプレートに加え、室温 (25 °C) でインキュベートしました。

図 2a、b は、カテーテルおよびキャスト PDMS サンプルの蛍光画像分析 (cellSens、Olympus BX63) からの平均細胞数を示し、図 2c にはキャスト PDMS の画像が示されています。カテーテル PDMS サンプルは、「新品」および「拭き取った」条件の両方で、曲げていないサンプルまたは凹面と比較して、曲げの凸面側で有意に高い細胞密度を示しました。キャスト PDMS の場合、新しい (損傷を受けていない) サンプルのセル密度に対する曲げの測定可能な影響はありませんでした。しかし、キャスト PDMS を拭き取ったサンプルでは、細菌細胞は再び凸面を好む傾向を示しました。 1.75 × 104 セル/mm2 (凸)、6.02 × 103 セル/mm2 (凹)、比率 2.9。カテーテルとキャスト PDMS の両方について、拭き取ったサンプルは新しい (拭き取っていない) サンプルと比較して著しく高い細胞密度を示しました。

(a、b) カテーテルおよび PDMS 表面の細菌の定着。緑膿菌 (PA01、25 °C、4 時間) は、「新品」サンプルと「拭き取った」サンプルの両方について、カテーテルチューブおよびキャスト PDMS の曲がっていない凸面および凹面の蛍光画像分析によってカウントされ、引張表面上で統計的により高い付着を示しています。損傷したシリコン (拭き取った) はありますが、「新しい」サンプルにはありません。 (c) 曲がっていない、凸状および凹状のサンプルの新しいおよび拭き取られたキャスト PDMS 表面の BF および蛍光イメージング。拭き取りにより表面に微小亀裂が生じ、細菌の付着が増加します。 (d) 細菌の定着を可能にする動的表面微小亀裂の変形誘発開口の概略図。これらは、引張曲げでは開いたり露出したりしますが、曲げていない圧縮状態では事実上隠された (閉じた) ままになります。

図 2 の結果は、新しい鋳造 PDMS が細菌表面定着率の増加における引張変形の影響に対して「免疫」であること、およびこの影響が発生するにはある程度の表面損傷が必要であることを強調しています。この場合、表面の拭き取りは、マイクロスケールの傷、溝、または亀裂の形で欠陥を生成するのに十分でした（図2cの明視野画像に見られるように）。私たちは、これらの表面微小亀裂の集団は、微生物細胞のスケールで、引張変形時にのみ露出し、細胞に「見える」と提案します（図2d）。サンプル (凹面) を圧縮すると、一般にこれらの微小亀裂が閉じられ、付着部位として細菌に実質的に見えなくなるようです。興味深いことに、市販のカテーテル PDMS は、押出成形により十分な表面粗さがあり、新しいサンプルと拭き取ったサンプルの両方でこの変形誘発コロニー形成を引き起こします (図 1、2)。新たに鋳造された PDMS の表面粗さは非常に低いですが、基本的な取り扱いと洗浄手順 (拭き取りなど) は、変形によって引き起こされる亀裂の開口の影響を可能にするのに十分な表面損傷を誘発するのに十分でした。

エラストマーデバイスに対する拭き取りの影響を評価するために、表面トポグラフィーを分析し、光学式形状測定法 (Contour GT-3D、Bruker) で平均粗さ (Ra) を測定しました。キャストPDMSの3D表面プロファイル（図3a）は、新しいPDMSと比較して、表面のワイピングにより表面損傷が増加することを示しました。さらに、表面欠陥は一般に、圧縮（凹状の曲げ）では効果的に「消失」する一方、引張（凸状）では幅と深さの両方が増加しました。拭き取ったPDMSの平均粗さ（Ra）は、圧縮状態では0.75±0.04μm（曲げていない状態）から0.20±0.02μmに減少し、引張状態では1.1±0.1μmに増加しました（図3c）。「開いた亀裂」の深さ（図3b）は、拭き取ったPDMSの2D表面プロファイルに見られるように、緑膿菌（幅0.5μm、長さ2〜3μm）などの典型的な細菌細胞のサイズとほぼ一致しています（図3b)では、深さは平均幅5μmで3μmの値に達しました。新しくキャストして拭き取ったPDMS上で緑膿菌を一晩培養（12時間）した後、滑らかなコントロールと比較して、拭き取ったサンプルでは細胞密度が1〜1.5の対数増加がありました（図3d、e）。 Kargar らの研究。これは、欠陥の間隔が細胞幅よりも広い場合に細胞密度が大幅に増加することを示したこれらの結果と一致しています51。これはさらに、優先的な付着部位を提供し、細胞密度とバイオフィルムの発達の増加につながる表面トポグラフィー欠陥の役割を示しています。キャスト PDMS に対する拭き取りサイクルの影響は、補足図 S1 でさらに調査されます。キャストＰＤＭＳの表面を１〜１００回拭くことにより、キャストＰＤＭＳの粗さはそれぞれ０．１μｍから１．２５μｍの値に増加した。同時に、拭き取りサイクルの増加により、PDMS への PAO1 の全体的な付着が増加することが示され (LBNS 中で 1% PAO1 を 2 時間インキュベート)、組織との短期間の拭き取り接触によって生じた場合でも、表面損傷に対するエラストマー材料の感受性が強調されました。

曲げにさらされた新しい PDMS と拭き取られた PDMS の表面トポグラフィーと細菌の付着。（a）キャストPDMSの新しいセクション（上の行）および拭き取られたセクション（下の行）の、曲がっていない凸面および凹面のサンプルの表面トポグラフィーを示す三次元（3D）光学式表面形状計画像。 (b) 「ワイプされた」PDMS の代表的な表面プロファイル。 (c) ワイプされた PDMS の平均粗さ Ra。 (d) 新しいおよび拭き取った PDMS 表面の蛍光顕微鏡イメージングおよび (e) 関連する細胞数 (CFU/cm2) (スケールバー = 25 μm)。

一般に、エラストマー生体材料に関するマイクロスケールの表面欠陥は十分に研究されておらず、また欠陥のこの一時的な性質や動的機械的変形への依存性についてはこれまで報告されたことがありません。デバイスの感染を理解することを目的とした研究では、カテーテルや内視鏡などの外植されたエラストマーデバイスの表面欠陥およびその周囲に細菌が定着することが指摘されていますが、これらの欠陥は深さやサイズに関して分析されていません50、52、53、54、55、56。この研究に最も関連するのは、Santos らの研究です。彼らは、鉗子を連続的に通過させることによって内視鏡の作業チャネルに損傷を与え、この損傷により平均粗さ (Ra) が増加するため細菌の定着が増加したと結論付けました56。損傷領域のサイズ依存性と、変形した医療機器の引張領域の微生物定着に対する感受性は両方とも、これまで確認されていなかった。

エラストマーの表面損傷に対する感受性をさらにテストするために、体系的で制御された圧縮力 (EVG 520 半自動ホットエンボッサー) を使用して、PDMS におけるパターン化された表面亀裂の生成をテストしました。「のこぎり歯」溝トポグラフィーのパターン化ポリスチレンシート（FLEXcon、米国、ピッチ30μm）をキャストPDMSに押し付けました（図4a）。十分な力（5cm2の領域で17kN）で、「エンボス加工」PDMSの光学プロフィロメトリーイメージング（図4b）は、最大深さ5.5μm、平均深さ1.4μmの平行な微小亀裂の明確なパターンを示します。興味深いのは、エンボス加工後も、PDMS が肉眼的には依然として損傷を受けていないように見えることです (高い光反射率、図 4a)。緑膿菌（PAO1）とともに培養した場合（2時間、25℃）、細胞はこれらの平行な微小亀裂欠陥部位への非常に明確な優先的な付着を示しました（図4c）。 PDMSのSEMイメージング（図4d）も、これらのパターン化された表面微小亀裂と細胞の驚くほど高度な位置合わせを強調しました。多くの細胞も、これらの再密閉された亀裂内に部分的に閉じ込められているようです。

(a) 新しいキャスト PDMS に対して鋸歯状トポグラフィー (ピッチ 30 μm) を「プレスエンボス加工」することによるパターン化された微小亀裂の生成。エンボス加工されたサンプルは、目には損傷を受けていないように見えます (光の反射率)。 (b) 鋸歯状パターンがエンボス加工された PDMS の二次元 (2D) 光学的形状測定画像。深さ約 4 ～ 5 μm の平行パターンの微小亀裂を示します。（ c 、 d ）2時間培養（25℃）後の、エンボス加工されたPDMSサンプル上の緑膿菌（PA01）付着の蛍光およびSEM画像。パターン化された微小亀裂に沿った非常に優先的な付着を示しています。

私たちの研究は、エラストマー生体材料の微生物定着に関する 2 つの予期せぬ問題を提起しています。 1 つは、シリコーンなどのエラストマーは、拭き取りや局所的な表面圧縮などの比較的穏やかな接触によっても、微小スケールの傷や溝の形で表面損傷を引き起こす可能性があり、これが微生物の優先付着部位として機能するということです。 2 番目の、最も重要なことは、これらの欠陥の一部のかなりの部分が曲げ変形によって可逆的に開閉し、局所的な引張条件下でのみ利用可能になりアクティブになるため、欠陥が「動的」になることです。

臨床的には、この研究は、表面の微小亀裂欠陥を引き起こす可能性のある、手術や消毒（内視鏡）の際に発生する可能性のある、拭く、つまむ、曲げるなど、エラストマー医療機器の外科的取り扱い手順について疑問を投げかけています。私たちの研究では、拭いたり押し付けたりすると、高度に局所的な引張応力状態が導入され、局所的な破壊や引き裂き現象を引き起こすのに十分な可能性があることが示されています。市販のデバイスの製造自体で、すでにそのような表面欠陥が発生しているようです（市販のカテーテルの結果に示されているように）。医療機器の表面粗さと欠陥数の基準は明確に定義されていません。カテーテルは ISO 規制 (ISO 10993 など) に基づく承認と受け入れの対象となります。この規制では、欠陥が肉眼または 2.5 倍の倍率で見えないことが唯一の要件であり、マイクロスケールの欠陥は簡単に見落とされる可能性があります 57,58。。

表面の溝と微小亀裂は、せん断から保護された環境を提供するため、バイオフィルムコロニーの発達とデバイス関連感染の最初の段階として、初期の細菌の付着を強力に引き付けます（図4cに示すように）。表面欠陥は、表面への細胞の保持力と付着力の増加を通じて結合親和性を高めます 43,45。この付着は、浮遊細胞を固定するのに役立つ細胞外付属物 (鞭毛と毛毛) の影響を受ける可能性があるという証拠もあります 59,60,61。一般に、鞭毛の長さと同じかそれより短いパターン化された領域は、このアンカーリングの影響を受けやすく、その大きさは 5 ～ 20 μm の間になる可能性があります 34,62。この場合、この種の鞭毛（PAO1 の極性鞭毛は約 5 μm63）は、幅約 5 μm、深さ 3 ～ 5 μm の損傷領域に容易にアクセスできました。これらの欠損部位に固定されると、鞭毛の回転と運動がさらに制限されて機械信号が生成され、これが細菌の機械感知の別の例を構成する可能性があります。

私たちの研究は、これらの動的欠陥は、デバイスが変形していない状態では事実上隠蔽または不可視のままである可能性があるが（文字通り、図4a）、張力がかかると開いて微生物の定着を可能にする可能性があることを示唆しています。したがって、引張変形の領域はバイオフィルムの優先的な開始部位になります。微生物の定着の開始を可能にする変形制御された動的表面欠陥のこのメカニズムは、これまで報告されていませんでした。これらの微小亀裂は、緩和されると再び密閉できるようです。微小亀裂の可逆的な開閉のメカニズムは、エラストマーの特定の機械的特性によるもので、故障することなく非常に高い可逆的なひずみを許容します。例としては、ポリウレタン (50 ～ 100%) およびシリコーン (100 ～ 160%) が挙げられます 64,65。比較すると、熱可塑性プラスチックまたは金属の一般的な最大ひずみ (弾性限界) は大幅に小さくなります。たとえば、高密度ポリエチレン (HDPE) はわずか 3%、Ti 合金は 1.2 ～ 1.5%、316L ステンレス鋼は 0.1 ～ 0.3% です。弾性限界を超えて塑性変形が始まると、エラストマーのように表面亀裂が可逆的に開いたり閉じたりすることはありません。

私たちは、カテーテルチューブだけでなく、さまざまなエラストマー医療機器が引張変形の領域で微生物の定着の影響を受けやすい可能性があることを示唆しています。たとえば、開いた微小亀裂は、外科的挿入中に微生物を効果的に体内に「運び」、微生物を消毒から保護し、または周期的変形における日和見的な定着のための一時的な活性部位を提供する可能性があります。

医療機器の変形を機械的変形の観点からどのように分類できるかを検討し、各カテゴリーの例を示しました (図 5)。これらは次の機能を備えたデバイスです。 (i) 持続的な変形（使用中にデバイスが変形したままになる）。 (ii) 外科的変形 (デバイスは外科的挿入中に変形します)。（iii）周期的変形（周期的変形）。多くのデバイスでは、これらの影響が組み合わさって発生する可能性があります。

持続的な変形を特徴とする埋め込み型デバイス。屈曲時の CVC カテーテル 7、20、21、尿道カテーテル (バルーン膨張) 69、70 など。人工シリコーン乳房インプラント 71、72、内視鏡、気管支鏡 55、73、74 など、外科的移植中に変形する医療機器。他の例には、コンタクトレンズ、顔面インプラント75、76、77、78が含まれる。最後に、周期的変形を特徴とするデバイス、特に三尖弁人工心臓弁 79、80、81、体外蠕動ポンプ (透析または ECMO)、および人工指関節 82、83、84、85、86 を含めることができます。

持続的な変形の例には、外科的挿入中に変形し、使用中に曲がったままになるカテーテル、シャント、またはカニューレチューブなどのデバイスが含まれます。たとえば、CVC カテーテルの変形は中心静脈血流にアクセスするために 90° を超える可能性があり (そして数週間その位置に留まるため)、局所的な引張応力が発生します。別の例は、（物理的に所定の位置に保持するために）拡張したバルーンを特徴とするフォーリー尿道カテーテルであり、それによってバルーン表面全体に重大な二軸引張応力を生成します。結果として、これらの引張領域ではバイオフィルムが形成される可能性が高くなります。

外科的に変形されたデバイスには、カテーテル、気管切開チューブ、内視鏡や気管支鏡などの診断デバイス、および人工乳房インプラントなどの埋め込みデバイスが含まれます。外科的変形により、皮膚微生物叢や汚染された手にさらされている間に微小亀裂が開き、これらの病原体が体内に持ち込まれる可能性があります。内視鏡は多くの場合、エラストマーシースを備えており、消化管の微生物が非常に密集した領域内で高い歪み (湾曲の度合い) を受けます。以下で説明するように、標準的な消毒にもかかわらず、感染症の伝播は珍しいことではありません。引張変形した領域がバクテリアを閉じ込めていることが原因である可能性があると考えられます。シリコン乳房インプラントなどの特定の埋め込み型デバイスは、乳輪の周囲に配置された湾曲した切開部にインプラントを圧縮することによって達成される低侵襲手術中に大きな変形を経験します66、67。これらのインプラントを手動および工具を介して初期直径の半分まで圧縮することにより、インプラントは大きな局所応力と摩耗損傷に耐えることができます66。特に 1990 年代には、シリコン製乳房インプラントに関連した重大な臨床上の問題と論争（炎症、収縮、失敗）があり（その結果、一時的に FDA が禁止されました）、これは部分的に細菌感染に起因すると考えられています68。素材だけでは根本原因を突き止めることができず、再承認に至った。我々の実験結果に基づいて、皮膚微生物叢で汚染された、外科的挿入中に発生して開口する表面の微小亀裂が、感染症合併症の寄与因子であった可能性がある（そして今後も寄与し続ける）と推測しています。

周期的な変形は、人工心臓弁などのデバイスで発生します。生物学的エラストマーの例として、ウシやブタの組織人工心臓弁は使用中に大きな負担に耐えます。天然のヒト組織は破壊時に 18 ～ 29% のひずみを示しますが、ブタとウシの弁は破壊時にそれぞれ 48 ～ 70% と 87 ～ 120% のひずみを維持します 87。我々は、変形に関連した微生物の定着に関するこの新たに認識されたメカニズムが、人工弁心内膜炎（PVE）の寄与因子である可能性があることを示唆しています。最後に、エラストマーの周期的変形は、透析または ECMO システムを備えた蠕動ポンプなどの体外装置でも、シリコーンチューブの局所的な圧縮によって発生する可能性があります。

さらに懸念されるのは、内視鏡、十二指腸鏡、気管支鏡など、再利用または再利用される医療機器です。肺炎桿菌、大腸菌、腸球菌などの多剤耐性菌株については、標準的な消毒プロトコルにもかかわらず、依然として患者間の感染症伝播が懸念されています73、74、88、89、90、91。同様に、手拭きを含む洗浄手順で再処理された内視鏡も、損傷（表面の亀裂、引っかき傷）が生じ、汚染されたままになる可能性があることがわかっています53、55、56、92。内視鏡の消毒では、多くの場合、装置をコイル状に巻き、半径の内側表面を圧縮する必要があります。推測ではありますが、微生物がこれらの閉鎖され、再密閉された微小亀裂環境内に閉じ込められ、結果として潜在的に消毒から保護されているのではないかと私たちは仮説を立てています。

エラストマーおよび熱可塑性材料は、医療機器設計における普及の増加によって証明されているように、機械的および化学的観点から医療機器の優れた候補です。しかし、デバイスに関連した感染は医療分野において依然として根深い問題です。私たちの研究は、皮肉なことに、これらの材料の弾性ひずみ限界が非常に高いことも、微生物定着のこのメカニズムに寄与している可能性があることを示しています。私たちの研究は、医療機器の変形の新しい分類を初めて定義することを目指しています。それぞれのタイプの変形により、これらの表面損傷部位が「活性化」され、感染に対する感受性が高まる可能性があります。この研究により、そのような感染症が臨床的にどのように、どこで発生するのかをさらに理解できるようになる可能性があります。

ＰＤＭＳ樹脂と架橋剤（ＤｏｗＳｙｌｇａｒｄ１８４）を重量比１０：１で混合した。ＰＤＭＳを真空下（ＶＷＲ真空オーブン）、室温で３０分間脱気した。 25 g の PDMS を 100 mm ペトリ皿 (VWR) に注ぎ、60 °C で 24 時間硬化させました。 PDMS ストリップを、標準的な 6 ウェルプレート (VWR) に収まるように、長さ 34.8 mm x 幅 6 mm (曲げていない) または長さ 36.3 mm x 幅 6 mm (曲げた) のいずれかに切断しました。エラストマー表面の研磨は、曲げ軸と平行な方向にキムワイプティッシュで 50 回 360 度回転させて拭きます。パターン化された表面亀裂は、新しく鋳造された PDMS に対して鋸歯状トポグラフィー (ピッチ 30 μm) を「プレスエンボス加工」 (EVG 520 半自動ホットエンボッサー) することによって生成されました。すべての PDMS サンプルは、脱イオン水とエタノールで順に 5 回すすぐことによって洗浄されました。

標準条件に従って細菌培養物を調製した。緑膿菌 PAO1 の前培養物は、37 °C で一晩培養した溶原性寒天培地プレートから単一コロニーを取得することによって調製されました。このコロニーを5 mLのLBに接種し、一定の撹拌下、37℃で一晩インキュベートしました。細菌懸濁液は、前培養液の 1% を塩を含まない LB ブロスに添加することによって調製されました。細菌懸濁液 10 mL を PDMS サンプルを含む 6 ウェルプレートにピペットで移し、静置培養で 25 °C で 4 時間インキュベートしました。その後、PDMS サンプルを 10 mL の 1X PBS 緩衝液で 3 回洗浄し、その後 1% GDA (Sigma Aldrich) 生理食塩水 (10 mL) に 20 分間浸漬しました。固定後、PDMS 切片を生理食塩水中の 0.05% Tween-20 (Sigma Aldrich) に 20 分間浸漬し、1X PBS 緩衝液中の 50 μL Sytox Green (Life Technologies) をピペットで汚染された各面に加えて 30 分間染色しました。 PDMS。 PDMS は、20 倍および 50 倍の空気対物レンズと GPF フィルター (λex/λem 395/470 nm) を使用した蛍光顕微鏡 (Olympus BX63、日本) によって画像化されました。画像解析、画像フィルタリング、および細胞計数は、Olympus cellSens イメージングソフトウェアを使用して実行されました。

表面粗さとトポグラフィーマップは、非接触三次元光学プロフィロメータ（Bruker Contour GT-K、ツーソン、アリゾナ州、米国）を使用して取得しました。システムスキャナを校正した後、サンプルを顕微鏡ステージ上に置き、2 組の縞が出現して消えるまで Z 軸を上下させて表面の微細構造に焦点を合わせるようにカメラを調整しました。次に、垂直走査干渉法 (VSI) モードを使用して測定を実行し、20 倍の対物レンズを使用してその上下の画像と上部の画像を決定するために焦点を合わせました。結果は、X および Y 方向の断面プロットを含む 2D 等高線プロットとして表示されます。 Bruker Vision 64 Map Premium ソフトウェアを使用してさらなる分析を実行し、サンプルの傾きを修正し、2D および 3D 表面プロファイルとともに表面粗さパラメータを抽出しました。

すべてのデータは、要求に応じて著者によって提供されます。D. van den Berg ([email protected]) までご連絡ください。

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臨界点乾燥と SEM イメージングについては Lindsey Fiddes 博士のご協力、およびトロント大学流体技術研究応用センター (CRAFT) のご協力に感謝いたします。

Canadian Foundation for Innovation (CFI) #31799 (BDH)、トロント大学 Percy Edward Hart 教授職、New Frontiers in Research Fund (NFRF) (BDH)、および Connaught Foundation (BDH)。

トロント大学材料科学工学部、トロント、カナダ

ダラル・アスカー、タレク・S・アワド、ベンジャミン・D・ハットン

トロント大学生体医工学研究所、トロント、カナダ

デズモンド・ヴァン・デン・バーグ & ベンジャミン・D・ハットン

エジプト、アレクサンドリアのアレクサンドリア大学、食品科学および技術学部

ダラル・アスカー

異種メディアの物理学と力学、CNRS、ESPCI、PSL Research University、ソルボンヌ大学、ソルボンヌパリシテ、75005、パリ、フランス

ニコラ・ラヴィエル

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DVDB、DA、NL、TA が実験を行いました。 DVDB、DA、TA、BDH が原稿を執筆し、査読しました。

ベンジャミン・D・ハットンへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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van den Berg, D.、Asker, D.、Awad, TS 他エラストマー医療機器の機械的変形により、微生物が表面に定着する可能性があります。 Sci Rep 13、7691 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-34217-5

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受理日: 2023 年 4 月 26 日

公開日: 2023 年 5 月 11 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34217-5

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